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Nature,Aging:中国科学家发现线粒体促进长寿的密码

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如果延长了人类寿命,是否只是意味着人们要多忍受几年卧病在床、被阿尔茨海默症困扰的日子?这显然不是任何人想要的结果。

对此,遗传学家辛克莱教授指出,随着年龄增长,糖尿病、癌症、关节炎等各种严重疾病的发病风险是呈指数级上升的。

因此,如果这类研究真的取得成功,其核心目标恰恰是推迟这些与年龄相关疾病的发生。也就是说,如果研究真正触及了衰老本身,那么这些疾病也不会那么早地找上门来。



延缓衰老、延长寿命的意义,在于延长健康的寿命,也就是所谓的"健康寿命"。其他顾虑包括:这项技术可能只服务于富人,从而加剧社会不平等;或者会导致地球人口膨胀,带来更多垃圾、二氧化碳排放,以及资源短缺等问题。

这些担忧都是合理的,但并不在本次讨论的核心范围之内。真正需要回答的问题是:人类真的能够延缓衰老吗?能否延长寿命与健康寿命?如果能,具体又是什么样子?该如何实现?为寻找答案,一路北上前往旧金山以北的博德加海洋实验室,在那里可以见到海月水母。

这种水母之所以令人着迷,是因为有人认为它们是"不朽"的。它们拥有一种复杂的生命周期:最初以水螅体形态存在,形态类似小型海葵;随后经过变态发育,进入水母体阶段,也就是人们通常想象中的水母模样。



在大多数此类物种中,水螅体能够进行无性繁殖,即便被切下一部分组织或受到损伤,也可以再生,而且没有明显的衰老迹象——"衰老"在生物学上被称为senescence。因此,它们表现出某种程度的"永生"特性,这一能力直到2015年前后才有人报告。

海月水母是否掌握着延缓衰老、延长人类寿命的钥匙,甚至能帮助人类实现永生?而在细胞层面上,另一条通往长寿的线索来自线粒体。作为细胞的"能量工厂",线粒体的功能状态直接影响细胞乃至整个生物体的健康。

随着年龄增长,线粒体功能逐渐衰退,被认为是生物体走向衰老的重要原因之一。然而长期以来,科学家们对于细胞如何维持线粒体正常功能,特别是如何确保关键蛋白质准确导入线粒体的机制,一直缺乏清晰的认识。



云南大学研究团队最新发表在《自然·衰老》杂志上的成果,正好填补了这一关键空白。他们发现了一种名为LARP-1的关键蛋白,该蛋白能够通过形成特殊的分子聚集体来维持线粒体健康。

更引人注目的是,通过基因工程技术让这种蛋白聚集体稳定存在于线粒体表面,可以将线虫的寿命延长43%——这不仅揭示了细胞衰老的新机制,也为抗衰老疗法提供了一个全新的分子靶点。回到辛克莱教授的实验室,那里推进的是另一条路径。

在深入了解这一课题之前,或许会把这类研究和"把大脑意识下载到电脑"归为同一类——理论上似乎可行,但由于人类连大脑运作机制和记忆存储方式都还没弄清楚,这更像严肃的科幻。



原本以为将人类寿命延长到120岁、150岁的说法也带着几分不切实际,然而与辛克莱教授的深入交流让这种印象发生了改变。

他所走的路线是"表观遗传重编程",日本科学家山中伸弥曾发现,把四个特定的转录因子导入成熟体细胞,可以让它们回到类似干细胞的年轻状态。但这套方案必须小心处理——否则得到的就不是能看见东西的小鼠,而是眼底长着巨大肿瘤的小鼠。

辛克莱团队做了两件事:一是没有使用山中伸弥发现的全部四个重编程因子,而是只用了其中三个,去掉了会诱发癌症的MYC。这三个因子恰好构成了让眼睛"年轻化但不至于回得太远"的合适配方。



二是这一系统可以按需开启和关闭,从而避免细胞被拨回过早的阶段。被问到这套方法能否应用于其他组织时,辛克莱教授表示,他们认为在任何组织上都可行。

团队已经将其应用于整只小鼠身上,小鼠状况良好,没有出现癌症的迹象,健康状况相当不错。下一个大问题是:能否把一整只小鼠从两岁"拨回"两个月?

这正是他们目前正在推进的方向。辛克莱教授形容,这已经不只是延缓衰老,而是关于"衰老重置"的探索,令人异常兴奋。



他们目前只对眼睛的年龄重置过一次,未来能重置多少次——两次?一百次?还是未知数。

不过,即便辛克莱教授的基因疗法在小鼠眼睛上取得了成功,要把它应用于人体数以万亿计的每一个细胞几乎是不可能的。要想真正在整个身体层面实现衰老重置,就需要另一条路径。

这时候,海月水母的价值就显现出来了。在成年海月水母体内,任何一个细胞都可以被"重置"回生命周期的早期阶段,重新变成水螅体。

这意味着水母似乎能够激活类似山中伸弥因子的机制,把自己细胞的表观基因组倒拨回更早的时点。如果人类能弄清楚它们是如何做到的,或许就能在自身细胞上复现类似的效果。



人体本身确实具有重置表观基因组的能力,但这种能力通常只在胚胎期发挥作用,用于让所有细胞维持在干细胞状态。随着年龄增长,包括人类在内的大多数哺乳动物会逐渐失去干细胞,仅剩的干细胞也在功能上受到越来越多的限制,能够分化出的细胞种类越来越少。

而海月水母似乎能够在再生过程中,把多种不同类型的细胞"反向工程"成它所需要的细胞。如果能理解这一机制,就可能为人类自身的细胞重置提供思路。

值得一提的是,云南大学团队的思路与辛克莱、海月水母的路径形成了一种奇妙互补。表观遗传重编程要解决的是"细胞时钟怎么倒拨",而线粒体保护要解决的是"能量工厂怎么不衰退"。

前者从细胞身份下手,后者从细胞能量下手,两条线最终指向同一个终点——延长健康寿命。在云南大学的实验中,研究团队还进一步利用基因工程手段,将另一种线粒体外膜蛋白MATO人为地稳定锚定在线粒体表面,防止其在应激条件下脱离。



这一设计相当于给线粒体上了一道"保险",结果不仅有效保护了线粒体的健康状态,更把线虫的寿命同样推高了43%。这类分子层面的精确干预,为未来的抗衰老药物开发提供了明确可攻的靶点。

总的来看,要在整个人体范围内逆转衰老,人类还有相当长的一段路要走。

但通过与辛克莱教授的交流,以及来自国内实验室在《自然·衰老》上不断更新的证据可以感受到:至少已经存在一张清晰的路线图,一条通往前方的可行之路,让人们看到——延缓衰老甚至逆转衰老,或许并非遥不可及。

从更宏观的视角看,云南大学团队的这项成果之所以重要,不仅在于把线虫寿命拉长了43%这一亮眼数字,更在于它把"线粒体如何被守护"这个长期悬而未决的问题解释清楚了。



LARP-1形成的分子聚集体,就像在线粒体外围搭起一层"分拣站",让关键蛋白准确入场,也让整个能量系统在应激下不至于崩溃,这为衰老机制补上了关键一环。

而当表观遗传重编程负责让细胞"变年轻",线粒体守护负责让细胞"不掉线",再叠加海月水母提供的天然样本,人类抗衰老研究已经从零散猜想,逐渐拼接出可以被逐步验证的完整框架。

真正意义上的延长寿命,从来不是让人在病床上多躺几年,而是把清醒、行动自如、可以做事的健康岁月往后延长——这正是这些前沿研究共同努力的方向所在。

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