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T2D进展可预测，治疗应主动早期联合，还是按需阶梯加药？两位专家给出不同答案。

作者｜医学界报道组

在欧洲糖尿病研究协会（EASD）2026年会现场，牛津大学糖尿病医学专家、剑桥大学医院Amanda Adler教授与莱斯特大学Samuel Seidu教授围绕“2型糖尿病（T2D）早期联合治疗与阶梯治疗”展开观点交锋。主持人开场便强调，这不是非此即彼的辩论，而是两种治疗思路的正面碰撞。争论由此展开：既然T2D进展可预测，为什么要等治疗失败后才加药？而在真实世界中，多病共存、多药负担沉重的患者，又能否承受“早联合”治疗？

图1：Amanda Adler现场报告图

图2：Samuel Seidu现场报告图

一、Amanda Adler教授：不要等失败才治疗

Amanda Adler教授首先将问题聚焦于治疗时机。她指出，T2D是进展性疾病，但临床治疗模式常呈反应性而非主动性。肿瘤进展时，治疗策略通常是停用一种方案并转换至另一种；而糖尿病进展时，临床却往往只是不断叠加药物。因此，核心问题并非“是否加药”，而是“何时加药”。

Amanda Adler教授强调，高血糖是一种终身累积暴露。英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）显示，糖化血红蛋白（HbA1c）与糖尿病并发症风险之间存在连续正相关，且未观察到明显阈值。由于风险随HbA1c升高而持续增加，延迟干预将延长高血糖暴露时间，并扩大血糖曲线下面积。在真实临床中，这种延迟常表现为临床惰性——即未达标时未及时强化治疗，从而使患者暴露于本可避免的风险。

在早期强化治疗证据方面，Amanda Adler教授引用了UKPDS的二甲双胍研究。该研究显示，强化治疗组HbA1c约为7.4%，常规治疗组约为8.0%，且强化治疗组临床事件更少。UKPDS结束后，研究者将受试者数据链接至英国国家医疗服务体系（NHS）常规收集数据，随访时间长达44年。结果显示，尽管试验结束后两组HbA1c趋于接近，早期强化治疗带来的获益仍持续存在。这提示，早期血糖控制可能留下长期影响。

在联合治疗方面，Amanda Adler教授指出，注册试验通常要求新药在背景治疗基础上与安慰剂比较，证明新药在已确立的背景治疗之上优于安慰剂。这类研究显示，在二甲双胍基础上加用另一种药物，较二甲双胍单药可使HbA1c进一步降低约0.6%-0.7%。更接近回答“早期联合”问题的是VERIFY研究：该研究纳入新诊断2年内的T2D患者，将其随机分配至二甲双胍联合二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂维格列汀组，或二甲双胍联合安慰剂组。结果显示，联合治疗组至治疗失败的时间更长，启动胰岛素的时间也更晚。在探索性分析中，联合治疗组大血管事件减少，其中心肌梗死风险降低约30%，但该结果并非确证性结论。

Amanda Adler教授还指出，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）和胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）等药物具有心肾获益，且这种获益可能独立于降糖作用，在非糖尿病人群中亦可观察到。在具体启动策略上，她建议优先选择低血糖风险低的药物进行联合，并以短间隔序贯启动，而非同日同时启用。这一方向也体现在指南更新中：美国糖尿病协会（ADA）与EASD支持更主动的联合策略，即不再等待单药治疗失败，而是在疾病早期就考虑联合治疗；英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）则更进一步建议，合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的成人可起始采用二甲双胍、SGLT2i和司美格鲁肽联合治疗，对于无上述合并症者，也可考虑二甲双胍缓释片联合SGLT2i。

基于以上证据，Amanda Adler教授总结道：T2D呈进展性，治疗不应等到失败后才强化；早期干预具有持久获益，联合治疗可延迟治疗失败，指南亦日益支持更早联合。

二、Samuel Seidu教授：患者不只有糖尿病

Samuel Seidu教授从全科医生视角作出回应。他指出，全科门诊中接诊的患者往往并非仅有糖尿病，而是多病共存。糖尿病与心血管疾病、肾脏疾病等共存时，会影响患者的预后与寿命；即便精神心理疾病、学习障碍等与糖尿病并非直接相关，也会与糖尿病相互影响。有研究显示，糖尿病患者中约三分之一合并三种及以上长期疾病，26%-34%合并两种及以上其他长期疾病。多病共存进一步加重治疗负担。血压、血脂和血糖控制常需联合用药，而短期内完成多项药物调整在临床实践中并不现实。为此，英国国家健康与护理研究所（NIHR）2024年框架提出，长期疾病试验应纳入多病共存患者，而非仅纳入单病种人群。若仅依据单病种试验，其证据在进入真实世界后，可能在依从性、耐受性和持续性方面会面临挑战。

Samuel Seidu教授进一步引用系统思维的观点：系统并非各部分的简单相加，而是各部分相互作用的产物。糖尿病、高血压和心力衰竭常在同一患者中共存并相互影响。尽管各专科都在讨论早期联合，但临床面对的始终是一个整体的人。指南虽提及早期联合，但也强调个体化治疗。对于老年衰弱、痴呆或功能依赖患者，血糖控制目标通常更宽松，不宜采用一刀切的早期联合策略。此外，多重用药还会增加跌倒、髋部骨折及急诊就诊风险。因此，他推荐采用“4S策略”（简化、替代、停用、筛查）进行靶向去强化，而非盲目叠加药物。

不过，去强化并不意味着忽视器官保护。Samuel Seidu教授强调，治疗决策应优先考虑心肾保护与患者整体获益，但这并不代表所有患者都应早期联合多种药物。多药负担、依从性差及糖尿病相关心理痛苦等现实因素，均可能影响治疗可持续性；对于这类患者，简化方案应与患者共同讨论。

他引用了糖尿病缓解临床试验（DiRECT）的结果，说明强化生活方式干预和热量限制可带来糖尿病缓解，因此在考虑早期联合治疗时，不应削弱生活方式干预的基础地位。其他精准治疗研究也显示，性别、身体质量指数（BMI）等特征可影响药物反应与耐受性，进一步说明治疗方案不宜一概而论。

基于以上原因，他并不推荐对所有患者统一采用早期联合策略，更倡导个体化诊疗。序贯（阶梯）治疗正是个体化方案中的一种选择：先单用一种药物，评估疗效与耐受性之后，再根据病情需要逐步加药，以此降低不良反应风险，同时给方案调整留出空间。

Samuel Seidu教授总结道：糖尿病治疗需要个体化，切忌机械套用固定方案；心肾保护与整体获益，优先级高于单纯强化降糖；用药应追求“少而精”。制定方案时，不应只关注HbA1c，还要综合评估患者的疾病风险、基础情况、治疗意愿、安全性、依从性以及生活质量。

三、交锋后的共识：不是选边，而是选人

总体来看，两位讲者的观点并非完全对立。Amanda Adler教授强调早期联合的代谢与心血管获益，Samuel Seidu教授则强调真实世界中的多病共存、个体化治疗及必要时的去强化。

基于此，临床决策可遵循以下原则：对于年轻、低血糖风险低、合并ASCVD或慢性肾脏病（CKD）、治疗意愿较强的患者，可考虑早期联合，但宜采用短间隔序贯启动，并优先选择具有心肾保护作用的药物；对于老年衰弱、多病共存、多重用药负担重、糖尿病相关心理痛苦明显的患者，则应优先采用阶梯治疗、简化方案，必要时进行去强化。无论采用何种路径，生活方式干预、患者治疗目标与器官保护均应置于核心地位。

结语：

糖尿病治疗正从“失败后加药”走向“主动管理”。但主动管理并不等于一律早联合。真正的范式转变，是在恰当的时间，为恰当的患者，选择恰当的治疗组合。

责任编辑丨柏柏

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