上海
阿尔茨海默病（AD）最显著的特征之一，是患者的记忆功能会逐渐衰退。从疾病早期开始，患者大脑中的突触，也就是神经元之间传递信号的连接点，就在多个脑区大量丧失。突触的丢失会逐渐对记忆的形成、储存和提取造成破坏性结果。
但AD患者的突触为什么会大量丢失？长期以来，科学界的主流解释围绕淀粉样蛋白展开。这一理论认为，大脑中异常积累的淀粉样蛋白会激活免疫细胞，让它们过度清除突触。当下，一些研究发现，针对淀粉样蛋白的策略虽能减少脑内蛋白沉积，但对认知改善的效果却很有限，也没有修复突触的功能。
这暗示在淀粉样蛋白积累之外，可能还存在推动疾病发展的其他关键因素。近日，发表于《自然》杂志的一项研究，为这一问题提供了新的答案。
过去，大多数研究把注意力集中在神经胶质细胞和兴奋性突触上。研究团队最初也尝试探索星形胶质细胞在突触丧失中扮演的角色。正常情况下，星形胶质细胞会持续清理大脑中多余的突触，维持神经网络的平衡。但在AD疾病状态下，这种清理可能失控。
然而，研究团队在分析基因表达数据后，意外发现AD患者突触问题的根源并不在胶质细胞，而是兴奋性神经元自身。他们锁定了一条关键线索：兴奋性神经元中异常出现的ERBB4受体。
图片来源：123RF
ERBB4是一种酪氨酸激酶受体，在正常成年人大脑的兴奋性神经元中本不该出现。研究认为，在阿尔茨海默病中，这个受体被异常激活，成为推动疾病多个病理环节的关键因子。
为了验证ERBB4的影响，研究团队在阿尔茨海默病模型小鼠中，破坏了兴奋性神经元中的Erbb4基因。结果显示，小鼠的神经元活动异常得到纠正，胶质细胞的异常反应也恢复正常。这也带来了其他积极变化，例如淀粉样蛋白沉积减少，小鼠的认知功能显著改善。研究指出，仅仅消除这一个异常信号，就能让多个病理相关状态同时好转。
此外，当研究团队在正常小鼠的兴奋性神经元中人为提升Erbb4表达时，即使大脑没有淀粉样蛋白斑块，小鼠也出现了类似阿尔茨海默病的病理变化。这表明，ERBB4本身就能驱动疾病发展，并不依赖于淀粉样蛋白的存在。
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研究团队还在人类阿尔茨海默病患者的脑组织中证实了这一发现，兴奋性神经元中的ERBB4与淀粉样蛋白和tau蛋白病理以及认知下降程度密切相关。
综合这些数据，研究提出了一个新的AD发生机制。在疾病早期，兴奋性神经元因ERBB4异常表达而功能失调，进而引发胶质细胞的异常反应和突触丢失，最终推动认知衰退和神经退行性变。
这项研究找到了淀粉样蛋白之外的一个核心疾病驱动因素。研究人员认为，这或许可以解释为什么单纯清除淀粉样蛋白的疗法效果有限，因为一旦ERBB4异常表达被启动，仍然可以推动后续的其他病理过程。因此，未来的AD治疗策略可能需要同时针对淀粉样蛋白和下ERBB4异常信号，而ERBB4本身也有望成为新的药物靶点。
参考资料：
[1] Lee, S.Y., Park, E., Lee, HE. et al. Aberrant excitatory neuronal ERBB4 promotes Alzheimer’s disease pathology. Nature (2026). //doi.org/10.1038/s41586-026-10964-z
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