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胃癌生存获益持续突破

整理 | 静秋

近日，临床肿瘤学顶级综述期刊CA: A Cancer Journal for Clinicians发表了由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华、袁庶强团队牵头的胃癌治疗进展综述，系统梳理了从早期内镜治疗、局部晚期围手术期策略到晚期精准免疫靶向治疗的最新进展，并探讨了新兴治疗方向与全球可及性差异[1]。

图1 研究截图

内镜切除适应症持续扩大，早期胃癌微创治疗成主流

随着筛查普及，早期胃癌检出率稳步上升，内镜黏膜下剥离术（ESD）已成为高容量中心首选。基于JCOG0607和JCOG1009/1010试验，日本胃癌协会指南第五版将ESD绝对适应症扩大至>2cm无溃疡分化型、≤3cm有溃疡分化型及<2cm未分化型黏膜内癌。与传统胃切除相比，ESD在保证肿瘤学控制的同时术后恢复更快、生活质量更优；肿瘤浸润深度和淋巴血管侵犯是治疗选择的关键，未达治愈性切除时仍需补救性胃切除。

D2手术联合围手术期治疗，免疫整合提升pCR

局部晚期胃癌以治愈性胃切除联合D2淋巴结清扫为基石，D2目前已成为全球标准。围手术期化疗方面，奥沙利铂为基础的方案较单纯手术显著改善生存；RESOLVE研究显示围手术期SOX方案较辅助CAPOX显著改善3年无病生存率，确立中国人群标准。

II期患者推荐术后辅助化疗，III期推荐围手术期化疗和/或免疫治疗。免疫治疗整合入围手术期是近年重大突破，NEONIPIGA和INFINITY研究评估纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗，病理完全缓解率（pCR）分别达59%和60%，但缺乏随机对照臂，目前尚不能确立明确的无复发生存获益。

从化疗骨架到生物标志物驱动，晚期胃癌进入精准分层治疗时代

1、化疗骨架：东西方差异与奥沙利铂的免疫协同优势

氟嘧啶联合铂类双药仍是晚期胃癌一线全球标准，但东西方方案选择存在差异。亚洲广泛使用口服氟嘧啶S-1，中国人群数据显示SOX在弥漫型或混合型胃癌中优于顺铂+S-1，中位总生存期（OS）13.0 vs 11.8个月，风险比（HR）0.76；西方倾向CAPOX/FOLFOX，因S-1在亚洲以外可及性有限。后线治疗中，紫杉类和伊立替康是全球标准，曲氟尿苷替匹嘧啶为欧美日三线标准。

2、HER2阳性：从曲妥珠单抗到抗体药物偶联物的跨越

人表皮生长因子受体2（HER2）过表达/扩增见于约13%-22%的胃癌。III期ToGA试验确立曲妥珠单抗联合化疗作为HER2阳性晚期胃癌一线标准，中位OS 13.8 vs 11.1个月（HR 0.74）。KEYNOTE-811试验进一步显示，在曲妥珠单抗+化疗基础上加用帕博利珠单抗可将中位OS提升至20.0 vs 16.8个月（HR 0.80）。

后线治疗的重大突破是德曲妥珠单抗（T-DXd），一种新一代抗体药物偶联物（ADC）。DESTINY-Gastric01/06和02试验证实T-DXd较医生选择化疗显著延长后线生存（中位OS 12.5 vs 8.4个月，HR 0.59）；DESTINY-Gastric04试验进一步证实T-DXd优于既往二线标准雷莫西尤单抗+紫杉醇（中位OS 14.7 vs 11.4个月，HR 0.70），确立T-DXd为曲妥珠单抗进展后首选。

3、CLDN18.2：继HER2后又一一线靶点突破

Claudin 18.2（CLDN18.2）是一种紧密连接蛋白，在30%-40%的胃癌中异常表达，且与HER2阳性重叠有限，从而拓宽了靶向治疗适用人群。佐妥昔单抗（zolbetuximab）是针对CLDN18.2的嵌合单克隆抗体，两项关键III期试验证实其在CLDN18.2阳性、HER2阴性晚期胃癌一线治疗中的获益。

• SPOTLIGHT试验中，佐妥昔单抗联合mFOLFOX6较安慰剂联合mFOLFOX6显著延长中位无进展生存期（PFS）（10.61 vs 8.67个月，HR 0.75）和中位OS（18.2 vs 15.5个月，HR 0.75）。

• GLOW试验中，佐妥昔单抗联合CAPOX较安慰剂联合CAPOX显著延长中位PFS（8.21 vs 6.80个月，HR 0.69）。

两项试验共同确立了佐妥昔单抗联合化疗作为CLDN18.2阳性、HER2阴性晚期胃癌一线新标准，这是自HER2靶向治疗以来胃癌领域最重要的治疗进展。

4、免疫治疗：PD-1联合化疗一线标准确立，奥沙利铂骨架更优

免疫治疗彻底改变了晚期胃癌治疗格局。目前，HER2阴性患者一线标准为化疗联合程序性细胞死亡蛋白1/程序性细胞死亡配体1（PD-1/PD-L1）抑制剂，HER2阳性患者为化疗+曲妥珠单抗+PD-1抑制剂。多项里程碑试验证实，免疫联合化疗可使中位OS延长约3个月，死亡风险降低约25%。

• CheckMate 649（纳武利尤单抗，中位OS 14.4 vs 11.1个月，HR 0.71）、

• RATIONALE-305（替雷利珠单抗，OS 15.0 vs 12.9个月，HR 0.80）、

• ORIENT-16（信迪利单抗，OS 15.2 vs 12.3个月，HR 0.77）、

• GEMSTONE-303（舒格利单抗，OS 15.6 vs 12.6个月，HR 0.75）均取得阳性结果。

值得注意的是，KEYNOTE-062中帕博利珠单抗联合顺铂方案未取得显著OS获益（HR 0.85），而上述阳性试验均采用奥沙利铂为基础的化疗骨架，提示奥沙利铂可能通过诱导免疫原性细胞死亡更有效地增强免疫治疗疗效。PD-L1表达水平是疗效预测的核心生物标志物，微卫星高度不稳定（MSI-H）患者获益最为显著；PD-L1低表达患者的OS获益尚不明确，需结合疾病负荷综合判断。

双特异性抗体、CAR-T与FGFR2b靶向，新兴策略拓展治疗边界

在现有标准治疗基础上，双免疫检查点抑制、双特异性抗体、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗以及成纤维细胞生长因子受体2b（FGFR2b）靶向药物是主要探索方向。双特异性抗体可同时靶向PD-1/CTLA-4或PD-L1/VEGF等通路，可能降低对高基线PD-L1表达的依赖，扩大一线免疫治疗适用人群。

此外，中山大学肿瘤防治中心开发的多组学分型系统（MOS系统）可整合基因组和肿瘤微环境特征，将胃癌分为免疫激活型（MOS1）、免疫弹性型（MOS2）和免疫抑制型（MOS3），为抗PD-1治疗的精准患者分层提供了新工具。

临床启示

本综述系统梳理了胃癌治疗的最新进展，核心临床启示包括：

1、早期胃癌应优先考虑内镜切除，ESD适应症已扩大至部分>2cm分化型和<2cm未分化型黏膜内癌；

2、局部晚期胃癌以D2胃切除为基石，III期患者推荐围手术期化疗，新辅助免疫治疗的高pCR率值得关注但需III期验证；

3、晚期胃癌已进入生物标志物驱动的精准治疗时代，HER2、CLDN18.2、PD-L1和MSI状态是一线治疗选择的关键依据；

4、免疫联合化疗一线标准的确立与化疗骨架选择密切相关，奥沙利铂为基础的方案免疫协同效应优于顺铂；

5、T-DXd和佐妥昔单抗分别确立了HER2阳性后线和CLDN18.2阳性一线的新标准，克服获得性耐药、缩小全球治疗可及性差异是未来重要挑战。

小结

该综述以分期管理为骨架、以生物标志物为灵魂，将早期内镜微创、局部晚期围手术期免疫整合、晚期HER2/CLDN18.2/PD-L1三大精准分层及ADC后线突破熔铸为统一的临床决策图谱，其价值远超文献梳理本身——它为全球胃癌从业者提供了从经验医学迈向精准医学的可操作路径，同时直面东西方差异、获得性耐药与可及性鸿沟等行业核心痛点，指明未来突破方向。这既是对当下循证证据的全景盘点，更是对胃癌精准治疗未来十年的前瞻擘画，彰显了中国学者在重塑全球肿瘤治疗范式中的学术分量。

参考资料：

[1] Wang F, Wang ZX, Zhang YJ, et al. Advances in therapeutic approaches to gastric cancer. CA Cancer J Clin. 2026;e70103.

本文来源：医学界肿瘤前沿

责任编辑：书池

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