上海
面对慢性肝病，女性为何常常表现出一定的保护优势？流行病学研究发现，女性发生代谢相关脂肪性肝病、肝纤维化和肝癌等慢性肝病的风险通常低于同龄男性，而这一优势会随着年龄增长和绝经逐渐减弱。雌激素被认为是其中的重要因素，但它如何将保护信号传递给肝脏，仍有待解释。一项新的研究将目光投向了肠道：雌激素塑造的微生物生存环境，可能让特定菌群更容易富集，并通过一种胆汁酸影响肝脏代谢。
2026年10月19日，上海交通大学医学院附属第六人民医院贾伟教授团队，在Cell上发表了题为A microbiome-bile acid axis mediates protection from chronic liver disease in females”的研究论文。该研究首次发现了介导肝病和性别差异的关键胆汁酸——异熊去氧胆酸（isoursodeoxycholic acid，isoUDCA），系统阐明了女性富集的肠道菌群能够协同产生这一代谢物，并揭示了isoUDCA通过调节肝细胞内的胆固醇转运与胆汁酸代谢，减轻小鼠慢性肝损伤，为理解肝病性别差异提供了新的机制线索。
研究团队分析了9,254名受试者的胆汁酸谱，包括6,604名符合健康筛查标准的参与者和2,650名慢性肝病患者。isoUDCA 同时呈现出女性水平较高、慢性肝病患者水平较低的特征。在代谢相关脂肪性肝病、乙肝相关肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌等亚组中，也观察到 isoUDCA 水平降低。在中介统计分析中，isoUDCA 占比可解释约19.57%的性别与慢性肝病关联，提示它可能参与女性的肝脏保护。研究进一步解释了isoUDCA的性别差异来源及下游的作用机制。研究人员将女性和男性来源的粪便菌群进行体外培养，在加入相同胆汁酸底物后，女性来源菌群产生 isoUDCA 的能力更强。进一步整合15个公共队列、6,881份粪便宏基因组数据，并结合菌群与胆汁酸的关联分析及单菌转化实验，团队筛选出由6种细菌组成的女性富集菌群组合，称为 FPBC。这些细菌能够参与isoUDCA由初级胆汁酸的转化。研究发现，卵巢切除后，雌性小鼠的 FPBC 丰度及血清 isoUDCA 水平均下降，补充雌二醇可使其恢复。然而，雌二醇在体外并未直接促进这些细菌生长。肠道类器官和跨物种多组学分析提示，雌激素可能通过改变肠黏膜环境发挥作用，其中黏蛋白 MUC2 是一个值得关注的连接点。黏液层既是肠道屏障，也为部分微生物提供生存空间和可利用的营养来源。团队进一步检验FPBC及isoUDCA能否缓解肝脏损伤。在两种饮食诱导的肝病模型中，FPBC和isoUDCA 干预减轻了肝脏脂质堆积或病理损伤。研究由此将关注点从菌群组合进一步聚焦到其产生的代谢物，提示 isoUDCA 本身具有值得继续评估的肝脏保护潜力。机制研究进一步明确，isoUDCA 会增加肝细胞内转录因子 SREBP2 的核内积累，进而上调胆固醇转运蛋白 STARD4。可以将这一过程理解为改善细胞内部的固醇调配：STARD4 促进氧化甾醇在细胞内转运，为后续代谢提供条件；与之功能衔接的酶 CYP7B1 则参与氧化甾醇的进一步转化和胆汁酸合成。伴随这一通路增强，小鼠肝脏中部分氧化甾醇水平降低，胆汁酸组成向非12α羟基化类型偏移，提示肝脏处理胆固醇及其衍生物的方式发生了改变。
综上，本研究把女性肝脏保护的部分机制，连接到一条跨越肠道与肝脏的生物学链条：雌激素相关的肠黏膜环境有利于特定菌群富集，菌群产生的 isoUDCA 再参与调节肝脏胆固醇代谢。它为进一步探索以菌群或微生物代谢物为基础的非激素干预提供了研究方向，也提示性别和年龄应成为理解肠肝代谢差异的重要背景。
上海交通大学医学院附属第六人民医院/香港大学贾伟教授、上海交通大学医学院附属第六人民医院贾伟平教授、郑晓皎教授为该论文的通讯作者。上海交通大学医学院附属第六人民医院李梦慈、况俊良博士为该论文的第一作者。
//www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)01194-3
制版人： 十一
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