近日，复旦大学附属中山医院研究团队在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究论文，题为“Selective AUTAC-mediated ATP7B degradation unlocks cuproptosis vulnerability in pancreatic ductal adenocarcinoma”，本研究中，研究人员发现ATP7B是胰腺导管腺癌（PDAC）中铜死亡的主要障碍。ATP7B在PDAC中异常上调，并可预测不良预后。研究人员开发了一种靶向ATP7B的自噬靶向嵌合体（ATAUTAC），可促进ATP7B清除，放大铜驱动的线粒体代谢紊乱，诱导铜死亡，并有效抑制肿瘤生长且耐受性良好。值得注意的是，ATAUTAC可使PDAC对吉西他滨敏感，通过暴露潜在的代谢脆弱性克服耐药性。这些发现确立了ATP7B作为铜死亡耐受的关键调控枢纽，并表明基于自噬的ATP7B降解是一种可药物干预的策略，可用于依赖铜的肿瘤根除。ATAUTAC为PDAC及其他难治性恶性肿瘤的精准治疗提供了有前景的新途径。

从铜稳态失衡到细胞死亡：解析PDAC靶向治疗的全新路径

01

金属离子稳态对于维持细胞存活和协调关键调控过程至关重要。许多恶性肿瘤，包括胰腺导管腺癌（PDAC），在快速增殖过程中对金属离子的需求显著增加，从而驱动铁和铜的摄取与利用发生重编程，以维持细胞内较高的金属离子水平。基于这一代谢脆弱性，最近提出的一种名为“铜死亡”（cuproptosis）的细胞死亡模式揭示了一种独特机制：铜离子结合三羧酸循环（TCA）中的脂酰化蛋白，最终导致线粒体功能崩溃并引发细胞死亡。这一发现为靶向癌症中依赖金属离子的代谢重编程提供了重要的治疗机遇。

ATAUTAC通过加剧PDAC中的铜应激来增强GEM的疗效

02

鉴于获得性耐药限制了GEM在PDAC中的临床获益，研究人员接下来探索了ATAUTAC是否能增强GEM的敏感性。体外实验显示，ATAUTAC与GEM的联合治疗协同削弱了ASPC-1和Patu-8988t细胞的增殖能力，并诱导了比单独使用任一药物更显著的细胞内铜2+积累，这表明ATAUTAC诱导的铜应激可能与GEM的细胞毒性协同作用。

与这些观察结果一致，按照治疗方案接受联合用药的PDAC异种移植模型显示出显著延长的生存期，与其他治疗组相比。同样，联合治疗表现出最显著的肿瘤生长抑制作用，这从切除肿瘤重量的大幅减少中得到了证实。 一致地，联合疗法表现出最显著的肿瘤生长抑制作用，这体现在切除肿瘤重量的显著降低上和肿瘤体积。在分子水平上，这种生长抑制伴随着肿瘤组织中铜死亡和铜转运标志物的增强。组织学分析证实，联合疗法抑制了增殖活性，耗竭了ATP7B，并提高了FDX1水平，与任何单药疗法相比，产生了最显著的变化。

从代谢角度来看，联合治疗进一步加剧了铜依赖性的线粒体功能障碍，表现为α-酮戊二酸和丙酮酸水平升高，琥珀酸水平降低。这些变化与肿瘤内铜浓度升高、ATP水平下降以及免疫原性细胞死亡标志物HMGB1水平升高相一致。为探究这种协同作用的分子机制，研究人员检测了异种移植组织中复制应激和DNA损伤的相关标志物。虽然吉西他滨（GEM）单药治疗仅引起中度复制应激，但ATAUTAC与GEM联用则显著且协同地提高了磷酸化RPA32和DNA双链断裂标志物γ-H2AX的水平。这表明，ATAUTAC诱导的铜死亡所导致的代谢紊乱严重削弱了细胞应对吉西他滨所施加的基因毒性压力的代谢能力，从而加重了复制应激和DNA损伤。

重要的是，单用ATAUTAC或其与GEM联用均未引起明显的全身性毒性，表现为体重稳定、器官系数无变化以及血清生化指标正常。综上所述，这些结果表明，ATAUTAC通过增强铜应激和铜死亡敏感性，提高了GEM的治疗效果，为克服胰腺导管腺癌（PDAC）耐药性提供了一种具有明确机制基础的策略。

ATAUTAC可增强胰腺导管腺癌异种移植瘤对GEM的治疗反应

参考资料：

//onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70848

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