上海
在癌症研究领域，一些问题长期困扰着研究人员，例如为什么同样接触特定的致癌物，有的人会患癌，有的人却安然无恙？目前，部分研究会将基因突变与癌症发生联系到一起。但这种联系往往过于单一，因为人类癌症会受到遗传背景、生活环境、致癌物暴露史等诸多混杂因素的干扰，难以精确评估单一遗传因素的作用。
为了更好地确认隐藏在癌症演化背后的遗传因素，《自然》杂志一项研究借助“重演生命演化”的思路，在实验室中数百次“重演”了癌症的早期发生过程。研究在小鼠模型中证实，个体基因组成与遗传背景之间的相互作用，是显著影响癌症发展进程的关键因素。研究提示，相同的基因突变，对不同遗传背景的群体影响可能并不一样。这也对“单一基因突变推动癌症发生”的传统思路有了新的认识。
研究共选择了4种遗传差异显著的小鼠品系，用于模拟不同人类群体之间的差异。在严格控制性别、环境和致癌物暴露等条件后，研究人员系统地比较了超过580个独立肿瘤的基因组、转录组和组织病理学特征。
研究发现，遗传背景直接决定了癌症的潜伏期。在4种小鼠品系中，最易感的品系在25周后全部出现肿瘤，而抵抗性最强的品系则需要78周。这种差异并非由基因突变总数决定，抵抗性最强的品系基因突变总数并没有更少。
其中一个品系表现尤为特殊，小鼠超过三分之一的肿瘤发生了全基因组倍增，即整个染色体组成倍增加，这是一种在人类癌症中与不良预后密切相关的灾难性事件。研究发现，这与该品系固有的短端粒结构有关，过短的端粒使得细胞在遭受DNA损伤后更容易发生分裂失败，进而导致基因组加倍。
图片来源：123RF
此外，所有肿瘤最终几乎都激活了同一条关键致癌通路——MAPK信号通路，但不同品系选择激活这条通路的方式截然不同。有的品系偏向通过突变Hras基因，有的则偏向Braf或Egfr基因。更令人惊讶的是，即使是同一基因的同一个密码子，不同品系小鼠也倾向于产生不一样的氨基酸变化。例如，一个特定的Hras突变类型在某小鼠品系中完全不存在，可能是因为该突变产生的异常蛋白能被小鼠免疫系统高效识别并清除。
研究人员确认，驱动基因突变的效果高度依赖于生物体的遗传背景。研究者识别出17个肿瘤基因表达特征，即一组基因的协同表达模式。其中两个特征分别与p53细胞应激通路以及PPAR/TGFβ信号通路相关，这两条通路在细胞凋亡、炎症和分化中发挥关键作用。
研究发现，在不同遗传背景中，同一种驱动突变对这两条通路的影响不同。例如，在某小鼠品系中，Braf突变强烈激活PPAR/TGFβ信号，而在另一品系中这种激活则非常微弱。
这意味着，同一个致癌突变在A个体中可能引发强烈的应激反应和生长抑制，在B个体中却可能“悄然无声”地推动细胞增殖。这一定程度解释了，为何不同人群间存在癌症发生风险差异。
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研究人员总结道：“癌症的发生并非完全偶然。尽管从生物学角度，肿瘤最终都会达到相同的终点，但通往终点的路径却很大程度上取决于个体的遗传背景。”同时，这些发现也代表我们朝着更加精准、个性化的癌症预防、早期检测和治疗迈出了重要一步。
参考资料：
[1] Aitken, S.J., Connor, F., Feig, C. et al. Genetic background sets the trajectory of experimental cancer evolution. Nature (2026). //doi.org/10.1038/s41586-026-10821-z
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