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机制创新，为免疫耐药肺腺癌探寻后线治疗新选择

整理 | 书池

2026年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会10月27日已于西班牙马德里隆重闭幕。会中，医学界特邀浙江大学医学院附属第二医院周建娅教授接受专访。本次大会上周建娅教授口头汇报随机Ib期研究，探索PD-1/IL-2偏向型融合蛋白IBI363（TAK-928）联合贝伐珠单抗对比多西他赛，用于既往PD-(L) 1抑制剂治疗失败肺腺癌患者的疗效与安全性。围绕该新型分子的机制优势、头对头研究的临床启示以及免疫耐药肺癌未来探索方向，周建娅教授分享独到见解。

机制创新：PD-1/IL-2偏向型融合蛋白，双重作用破解免疫耐药困局

免疫治疗耐药是晚期非小细胞肺癌临床亟待攻克的现实难题。临床上超过80%肺癌患者会出现原发性或者继发性耐药，临床后线治疗手段十分有限。周建娅教授介绍，IBI363（TAK-928）作为双特异性融合蛋白，实现双重通路协同起效。PD-1结构域阻断PD-1/PD-L1通路，解除肿瘤免疫抑制的“刹车”，经过工程改造的IL-2结构域，则唤醒并扩增肿瘤特异性T细胞，相当于同步踩下免疫激活的“油门”。

这款分子的IL-2经过特殊改造，保留IL-2Rα亲和力，减弱对β、γ受体结合能力，在激活抗肿瘤免疫的同时，规避野生型IL-2毒性大、治疗窗狭窄的短板，整体安全性得到改善。与此同时，PD-1臂还能够将IL-2精准递送至肿瘤微环境中的 T细胞周围，实现药物的肿瘤局部富集。既往单药数据已经证实其安全性可控，抗肿瘤活性值得期待，本次随机对照研究进一步在临床层面夯实了该分子机制层面的优势。

头对头对照：为免疫耐药肺腺癌跳出单纯化疗提供新证据

这项Ib随机对照研究全部入组既往PD-1/PD-L1治疗失败、无驱动基因突变的肺腺癌患者，头对头对比IBI363联合贝伐珠单抗与标准化疗药物多西他赛。研究数据显示，IBI363联合贝伐珠单抗组确认客观缓解率20%，显著高于多西他赛组的7.1%，接近3倍；中位PFS达到4.4个月对比3.4个月，HR=0.40，差异具备统计学意义。两组不良反应谱差异明显，化疗组不良反应以骨髓抑制等血液学毒性为主；IBI363联合贝伐珠单抗组多见关节痛、皮疹、尿蛋白升高，分别对应改造型IL-2以及抗血管生成药物的相关毒性，整体不良反应临床可管理，未观察到治疗相关死亡。

周建娅教授表示，该研究提示，免疫耐药的肺腺癌患者并非只能选择化疗。这一全新机制的联合方案实现疗效和安全性更好的平衡，也为后续更大规模Ⅲ期MarsLight-11研究奠定坚实基础。

前路求索：多维度发力，破解肺癌免疫耐药难题

免疫耐药肺腺癌后线治疗选择有限，多种不同机制新药正在持续开展探索。谈及免疫耐药肺癌领域未来值得深耕的方向，周建娅教授总结出四大核心方向。

• 挖掘有效生物标志物，实现获益人群精准筛选。通过标志物筛选，实现少药、低毒、减轻患者经济负担。尽管同时实现标志物可检测、对应药物可及仍存在现实挑战，但这是临床持续努力的方向。

• 推进多元化联合策略。将解除免疫抑制和激活免疫进行协同，包括双特异性抗体、免疫联合抗血管、免疫联合其他靶向药物，推动“冷肿瘤”向“热肿瘤”转变，重塑有利的肿瘤免疫微环境。

• 布局全新机制药物开发。开发靶向T细胞耗竭通路的抑制剂，例如PD-1/TIGIT、PD-1/LAG-3双抗，重新激活耗竭T细胞。ADC药物在免疫耐药人群同样展现出不俗潜力。

• 治疗关口前移。在更早治疗阶段应用具备协同效应的联合方案，争取延缓、避免耐药发生。

归根结底，深度解析免疫耐药底层机制，才是攻克耐药的根本。

结 语

从独特双功能分子机制，到随机Ib研究交出的头对头阳性信号，再到免疫耐药领域多方向的探索布局，IBI363的探索，为免疫耐药肺腺癌开辟一条全新的治疗路径。随着后续Ⅲ期MarsLight-11研究推进，期待新型PD-1/IL-2融合蛋白能够改写免疫耐药肺腺癌的临床治疗格局，惠及更多晚期肺癌患者。

专家简介

周建娅教授

浙江大学医学院附属第一医院

• 教授，博士生导师，主任医师

• 浙江大学医学院附属第一医院呼吸与危重症医学科主任

• 浙江省呼吸系统疾病临床医学研究中心主任

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）理事，非小细胞肺癌专委会常务委员，肿瘤生物标记物委员副主任委员

• 中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤学分会副主任委员

• 国家药监总局新药核查专员

• 美国约翰霍普金斯医院Sidney Kimmel癌症中心访问学者

• 主持国家自然基金3项，发表第一作者SCI论文40余篇，主参多项国际多中心临床试验

责任编辑：书池

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