上海
自人类基因组计划完成以来，科学家们已经发现了大量与癌症发生、发展相关的突变。然而，从发现这些“靶点”到开发出靶向药物，中间仍存在着巨大的鸿沟。研究人员首先需要借助实验室中的细胞工具来验证这些靶点，再开展药物发现与验证过程。
过去，已经沿用数十年的癌细胞系为癌症研究做出了巨大贡献，但它们通常以单层细胞形式在培养皿中生长，无法完全模拟原始肿瘤的三维结构和遗传特征。此外，当下的癌细胞系远不足以代表癌症的多样性，许多罕见癌症类型几乎是完全缺失的。
但今日，来自国际数十个机构的研究人员联合在《自然》杂志发表了一项重磅研究，将早期癌症研究工具往前推动了一大步。研究团队成功开发了近700个源自患者肿瘤的新型癌症模型，这些模型不再局限于平面生长，而是具备模拟肿瘤组织、功能的三维结构。该模型更接近身体内部的肿瘤生存情况，能够为癌症研究提供更精准的启示。
2016年，“人类癌症模型计划”（Human Cancer Models Initiative）正式启动，该项目从参与研究的医院获取了超过2700份肿瘤样本。为了将样本转化为能够在实验室中长期存活的细胞工具，研究团队开发了专门的培养技术：使用特殊的生长培养基，并辅以三维支架结构，帮助细胞生长成球状的“类器官”。与传统的二维细胞系不同，类器官是嵌入在凝胶状结构中的三维细胞球，能够更真实地模拟原始组织的结构和功能。
研究团队最终获得了665个癌症模型，其中包括了一些罕见癌症类型，例如胆囊癌和小肠癌模型等。研究人员对每个模型进行了严格的验证，确保其基因组序列、RNA表达和表观遗传修饰与原始肿瘤细胞高度一致。结果显示，这些模型在DNA改变方面与原始肿瘤的相似度高达97.8%，在RNA表达上也达到了92%。研究指出，即使在实验室中培养一年甚至更长时间，这些模型依然能保留原始肿瘤的核心特征。
图片来源：123RF
除此之外，研究人员还深入探究了极少数与原始肿瘤不完全一致的模型，并发现了三种偏离机制：一是模型中原本混杂的免疫细胞和基质细胞在培养过程中丢失了；二是肿瘤中某个不起眼的“小分支”细胞在培养皿中意外地反客为主，成为了生长主力；三是培养环境中的某些成分改变了细胞的表观遗传。这些发现，为后续的肿瘤模型构建提供了建设性提示。
研究还发现，模型构建时的培养液选择至关重要。例如，对于胶质母细胞瘤，使用名为“NSA”的特殊培养液，能很好地维持肿瘤细胞原有的基因表达状态；而换用其他培养液，细胞的特性就会发生漂移。
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在另一篇同期发表的《自然》论文中，研究人员对300多个新模型进行了系统分析，成功识别出每个模型中的基因脆弱性，这些基因可能成为新药开发的靶点。这些信息已被整合到一个名为“癌症依赖性图谱”的数据集合中，该图谱现已包含超过2000种癌症类型的信息。
不过，研究人员也指出了新模型的局限性。例如，这些模型缺乏肿瘤微环境中的基质细胞和免疫细胞，因此在研究免疫治疗反应方面存在不足。不过，研究团队从25个来自接受过免疫治疗患者的模型中，发现了一些与耐药性相关的特征，这些模型或许能为研究肿瘤自身的耐药机制提供线索。
研究人员指出，新研究对癌症研究来说，将成为一个新的开始。随着更多癌症模型的开发和出现，我们离实现精准医疗的目标又前进了一步。
参考资料：
[1] ElHarouni, D., Al-Jazrawe, M., Choi, S. et al. A compendium of next-generation patient-derived models for diverse cancers. Nature (2026). //doi.org/10.1038/s41586-026-10806-y
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